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Cancer Research

Pesquisa indica que vírus Zika cura tumor no sistema nervoso

Publicado

Foto/Imagem: Reprodução/Google Imagens/AVB
Ludmilla Souza

O vírus Zika pode ser usado como ferramenta no tratamento de tumores humanos agressivos do sistema nervoso central. É o que revelou um estudo brasileiro publicado nesta quinta-feira (26) na revista Cancer Research, importante publicação científica da área oncológica.

O estudo foi feito pela primeira vez em um modelo vivo. Após injetar pequenas quantidades do vírus Zika no encéfalo de camundongos com estágio avançado de tumores, os cientistas observaram uma redução significativa da massa tumoral e aumento da sobrevida dos animais. Em alguns casos, houve a eliminação completa do tumor e até mesmo de metástases na medula espinal.

“Estamos muito animados com a possibilidade de testar o tratamento em pacientes humanos e já estamos conversando com oncologistas. Também submetemos uma patente com o protocolo terapêutico adotado em roedores”, contou a professora do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP) Mayana Zatz. Ela também é coordenadora do Centro de Pesquisas do Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL), um centro de pesquisa, inovação e difusão (Cepid) apoiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).

Mayana coordenou a investigação ao lado do professor do IB-USP e membro do CEGH-CEL Oswaldo Keith Okamoto. Colaboraram pesquisadores do Instituto Butantan, do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) e da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

“Nossos resultados sugerem que o Zika possui uma afinidade ainda maior pelas células tumorais do sistema nervoso central do que pelas células-tronco neurais sadias [principais alvos do vírus no cérebro de fetos expostos durante a gestação]. E, ao infectar a célula tumoral, ele a destrói rapidamente”, disse Okamoto.

Em seu laboratório no IB-USP, o pesquisador tem se dedicado nos últimos anos a estudar um grupo de genes que, quando expressos em tumores malignos, conferem às células tumorais propriedades semelhantes às de células-tronco, tornando-as mais agressivas e resistentes ao tratamento.

Segundo Okamoto, essas células tumorais com características de células-tronco já foram observadas em diversos tipos de tumores sólidos, inclusive aqueles que afetam o sistema nervoso central. Dados da literatura científica sugerem que elas ajudam o câncer a se disseminar pelo organismo e a restaurar o crescimento tumoral após a quase eliminação da doença por tratamentos de quimioterapia e radioterapia.

“Nossos estudos e de outros grupos mostraram que o vírus Zika causa microcefalia porque infecta e destrói as células-tronco neurais do feto, impedindo que novos neurônios sejam formados. Foi então que tivemos a ideia de investigar se o vírus também atacaria as células-tronco tumorais do sistema nervoso central”, disse Okamoto.

De acordo com o professor, os resultados sugerem que vários tipos de tumores agressivos do sistema nervoso central poderiam ser tratados com algum tipo de abordagem envolvendo o Zika, no futuro. “Antes, porém, precisamos investigar melhor quais tipos de tumores respondem a esse efeito oncolítico [que destroi as células cancerosas], quais os benefícios do tratamento e quais os efeitos colaterais da exposição ao patógeno”, disse Okamoto.

Células sadias – O trabalho agora publicado teve como foco os chamados tumores embrionários do sistema nervoso central. Foram usadas nos experimentos três linhagens tumorais humanas: duas de meduloblastoma e outra de tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA).

Como explicou Okamoto, ambos os tipos de câncer são causados por aberrações, genéticas ou epigenéticas, que acometem as células-tronco e progenitores neurais durante o desenvolvimento embrionário, quando o sistema nervoso está em formação.

“As células-tronco neurais que sofrem essas alterações dão origem, mais tarde, às células tumorais. Formam tumores agressivos, de rápido crescimento, que podem se manifestar logo após o nascimento ou até a adolescência”, disse o pesquisador.

Outros tumores – Em uma primeira etapa da pesquisa, o grupo testou in vitro se o Zika era capaz de infectar essas três linhagens de tumores do sistema nervoso central e também células de outros tipos frequentes de câncer, como mama, próstata e colorretal.

Foi feito um estudo de escalonamento de dose, ou seja, quantidades crescentes do vírus foram adicionadas às células tumorais em cultura até encontrar a quantidade capaz de promover a infecção. Por microscopia de imunofluorescência, os pesquisadores puderam confirmar se o vírus tinha de fato invadido e começado a se replicar no interior da célula tumoral.

“Observamos que pequenas quantidades do Zika eram suficientes para infectar as células de tumores do sistema nervoso central. As de próstata chegaram a ser infectadas, mas em uma proporção muito menor. Por outro lado, mesmo uma grande dose viral não causou infecção nas células de câncer de mama e de tumor colorretal”, disse Okamoto.

Preferência do vírus – O segundo experimento consistiu em comparar a capacidade do vírus de infectar células-tronco neurais sadias, obtidas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas (IPS, na sigla em inglês, células adultas reprogramadas em laboratório para se comportarem como células-tronco) e células-tronco tumorais do sistema nervoso central.

“Infectamos ambos os tipos celulares in vitro e vimos que as células-tronco tumorais são ainda mais suscetíveis a serem destruídas pelo Zika do que as células-tronco neurais sadias. Nesse mesmo ensaio, expusemos neurônios maduros ao vírus – diferenciados a partir das células-tronco neurais humanas – e vimos que eles não foram infectados ou destruídos pelo vírus”, disse o pesquisador.

“Esta é uma ótima notícia, uma vez que nosso objetivo é destruir especificamente células tumorais”, afirmou Mayana. Como explicou a pesquisadora, as células-tronco neurais usadas no experimento foram obtidas durante um estudo anterior do grupo, feito com pares de gêmeos discordantes, ou seja, casos em que apenas um dos irmãos foi afetado pelo vírus, embora ambos tenham sido expostos igualmente durante a gestação.

A linhagem de tumor teratoide rabdoide atípico foi, segundo Okamoto, a que se mostrou mais sensível à infecção. “Fizemos uma extensa análise do perfil genético e molecular dessas linhagens, que incluiu sequenciamento completo do exoma [parte do genoma onde estão os genes que codificam proteínas], análise de expressão gênica global e de alterações cromossômicas. Chegamos à conclusão que essa linhagem tumoral mais sensível ao vírus também foi a que mais se assemelhou às características moleculares das células-tronco neurais sadias”, disse o cientista.

Dados preliminares do grupo sugerem que o Zika também é capaz de infectar e destruir outros tipos de células tumorais do sistema nervoso central, entre elas glioblastoma e ependimoma.

Ensaio com camundongos – Na terceira e última etapa da pesquisa, foram feitos ensaios com camundongos imunossuprimidos, nos quais foram injetadas células tumorais humanas – tanto de meduloblastoma quanto do tumor teratoide rabdoide atípico, em diferentes grupos.

Nesse modelo de estudo, o tumor é induzido em uma região do encéfalo conhecida como ventrículo lateral. De lá, ele se espalha para outras regiões do sistema nervoso central e, em seguida, ao longo da medula espinal – repetindo casos avançados da doença humana.

Depois que o tumor estava instalado, uma parte dos animais recebeu – na mesma região do encéfalo – uma injeção com pequena dose de Zika. “No grupo tratado, observamos uma redução significativa do volume tumoral. Em alguns casos, o tumor foi eliminado totalmente, até mesmo as metástases que haviam se formado na medula espinal”, disse Okamoto.

O maior aumento da sobrevida foi observado entre os animais com tumor teratoide rabdoide atípico. Enquanto o grupo não tratado sobreviveu por até 30 dias, a sobrevida dos que receberam o Zika nesse grupo foi de até 80 dias.

“Os animais acabaram morrendo mesmo quando o tumor foi totalmente eliminado – em decorrência das complicações da doença em estágio avançado. É possível que a sobrevida se torne ainda maior caso o tratamento seja feito em um estágio mais precoce. É algo que precisamos investigar”, disse Okamoto.

Letalidade do vírus – Os pesquisadores também injetaram o vírus em um grupo de roedores imunossuprimidos que não teve o câncer induzido. Nesse caso, o vírus ficou mais tempo circulando pelo organismo e os animais morreram em apenas duas semanas em decorrência da infecção viral.

“O animal imunossuprimido é muito sensível a qualquer patógeno, mas tivemos de recorrer a esse modelo porque é o único em que as células tumorais humanas são capazes de se proliferar”, explicou Okamoto.

Ao investigar por que o vírus foi mais letal nos animais sem câncer do que nos doentes, o grupo descobriu que as partículas virais geradas quando o Zika infecta as células tumorais são menos virulentas, ou seja, têm menor capacidade de infectar novas células do que as partículas geradas em células sadias.

Paralelamente ao desenvolvimento da parte teórica em laboratório, afirmou Mayana, o grupo pretende avançar até a fase de ensaios clínicos em humanos. “São tumores para os quais hoje há poucas opções terapêuticas. A ideia seria começar com dois ou três pacientes que não respondem aos tratamentos convencionais e, se a estratégia funcionar, estender para um grupo maior”, disse.

Para Mayana, o fato de milhares de brasileiros já terem sido infectados pelo Zika durante a epidemia de 2015 indica que o procedimento é suficientemente seguro. “Cerca de 80% dos infectados nem sequer apresentam sintomas. Os outros 20%, em sua maioria, manifestam sintomas leves, muito menos agressivos que os da dengue ou que os efeitos adversos da quimioterapia”, disse.

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Bamlanivimab e etesevimab

Anvisa autoriza uso de mais um coquetel contra Covid em caráter emergencial

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Redação
Foto/Imagem: Marcelo Camargo/Agência Brasil

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou nesta quinta-feira (13) o uso em caráter emergencial de um novo coquetel de anticorpos para o tratamento de pacientes com Covid-19. A área técnica e os diretores avaliaram que o uso combinado dos medicamentos bamlanivimab e etesevimab, da empresa Eli Lilly do Brasil, para casos em estágios iniciais traz benefícios, ainda que permaneçam algumas incertezas.

Os anticorpos objetivam neutralizar o vírus antes que ele entre na célula. Conforme análise dos técnicos da agência, eles têm potencial de eficácia maior quando empregados conjuntamente do que no uso individual.

De acordo com as equipes de análise da agência, quando utilizados juntos, os dois medicamentos podem reduzir em até 70% a incidência da Covid-19. Tal eficácia se daria em pacientes que ainda não tenham evoluído para quadro grave e tenham alto risco de progressão.

O termo “alto risco” envolve pessoas com condições de saúde como idade avançada, obesidade, doença cardiovascular, diabetes mellitus tipos 1 e 2, doença pulmonar crônica, doença renal crônica, doença hepática crônica ou imunossuprimidos.

A orientação é que a aplicação seja feita em hospitais, em razão da estrutura disponível e dos profissionais que realizam o procedimento. A Anvisa não indicou o uso em pacientes com quadros graves, situações em que o coquetel pode agravar o problema. Os remédios não poderão ser comercializados.

O uso emergencial foi autorizado por 12 meses. O tempo de espera para uso do coquetel, após aberto, não pode ser superior a 24 horas em ambiente refrigerado e sete horas em temperatura ambiente.

“Durante a emergência de saúde pública, a autorização emergencial é instrumento regulatório para fomentar tempestivamente opções terapêuticas mesmo em face de um produto em desenvolvimento clínico”, declarou a diretora Meiruze Freitas.

“A partir dos dados apresentados, os benefícios conhecidos e potenciais dos medicamentos quando utilizados em uso emergencial superam os seus riscos”, complementou o também diretor Alex Campos.

Incertezas

A indicação é que o coquetel seja aplicado a adultos. No caso de adolescentes, não houve comprovação de eficácia nos ensaios clínicos. A equipe técnica da Anvisa também apontou o que chama de “incertezas”, ou pontos não comprovados pelos documentos enviados pelo fabricante. Os técnicos defenderam a continuidade do monitoramento do uso do grupo de medicamentos para avaliar seus efeitos.

Entre as incertezas está a falta de ação contra a variante P1, existente no território brasileiro. “Isso gerou muita discussão na área porque a gente sabe que é uma variante significativa na nossa realidade. Muitas vezes o diagnóstico e teste para identificar a variante é mais limitado. Como essa associação de anticorpo mostrou resultados favoráveis, há incerteza de eficácia contra variante, mas ainda assim tem benefício plausível”, analisou o gerente-geral de Medicamentos e Produtos Biológicos da Anvisa, Gustavo Mendes.

Este ponto foi considerado pelos diretores. “Ainda que haja pontos que não podem ser respondidos em sua totalidade, como a comprovação de eficácia clínica do produto contra a variante P1, é indiscutível o impacto que um medicamento que impede a progressão da doença pode trazer aos serviços de saúde”, concluiu a diretora Cristine Jourdan.

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Home office

Pandemia: lei que determina afastamento de gestante do trabalho é sancionada

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Por

Redação
Foto/Imagem: iStock

O presidente Jair Bolsonaro sancionou nesta quarta-feira (12) a lei que que garante à empregada gestante o afastamento do trabalho presencial durante o período da pandemia de Covid-19, sem prejuízo do recebimento do salário.

Conforme o texto, a funcionária gestante deverá permanecer à disposição do empregador em trabalho remoto (home office) até o fim do estado de emergência em saúde pública.

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